Índices cuadráticos moleculares: aplicaciones al diseño molecular en estudios QSAR

Abstract

En el presente trabajo se ha propuesto un novedoso enfoque matemático para la obtención de una nueva familia de descriptores moleculares. Este enfoque se basa en una representación vectorial y matricial de la topología molecular y en el cálculo de formas cuadráticas asociadas a las mismas. Estas aplicaciones cuadráticas utilizan bases canónicas y matrices de adyacencia entre vértices de un pseudografo molecular como bases y matrices de las formas, respectivamente. El cálculo de estos índices moleculares se definió de forma total y local (sobre un átomo o un fragmento específico). Estos descriptores también fueron extendidos a índices de órdenes superiores con el objetivo de crear familias de descriptores que constituyan una herramienta de utilidad para estudios QSAR. Además, los índices cuadráticos (que consideramos bidimensionales o 2D), han sido generalizados a la codificación de distintos tipos de quiralidad, utilizando un factor trigonométrico de corrección de quiralidad y a la parametrización de estructuras químicas de ácidos nucleicos y proteínas. Los descriptores desarrollados en este trabajo se implementaron computacionalmente. Este programa, denominado TOMOCOMD (acrónimo de TOpological MOlecular COMputer Design), permite al investigador la representación estructural de las moléculas bajo estudio y el cálculo de un elevado número de índices con un bajo costo computacional. Se demostró que estos descriptores moleculares son útiles para el diseño molecular y posibilitan obtener modelos matemáticos más sencillos, interpretables y robustos que los descritos en la literatura. En este sentido, los índices cuadráticos (totales y locales) 2D, 3D-quirales y biomacromoleculares se aplicaron a la modelación de diversas propiedades (físicas, químico-físicas, biofarmacéuticas, farmacológicas, bioquímicas, etc) utilizando varias técnicas estadísticas. Todos los modelos QSAR obtenidos se evaluaron exhaustivamente utilizando procedimientos de validación interna y externa. Los modelos desarrollados se interpretaron en términos estructurales y se utilizaron en la evaluación ‘in sílico’ de bases de datos. Las ecuaciones así obtenidas, con los descriptores OMOCOMD-CARDD (Computed-Aided ‘Rational’ Drug Design), reconocieron nuevos compuestos líderes e identificaron nuevos sub-sistemas moleculares como bioactivos. Los resultados permiten al Centro de Bioactivos Químicos de la Universidad Central de Las Villas contar con un nuevo método aplicable a la estrategia de desarrollo de nuevos principios activos, dando un enfoque “racional” a los estudios exigidos actualmente. Finalmente, este enfoque puede ser utilizado por otras instituciones científicas y académicas de nuestro país y en el exterior cuyo principal objetivo sea la racionalidad en la obtención de nuevos candidatos a fármacos o de otros materiales químicos.