Abstract:
En el presente trabajo se ha propuesto un novedoso enfoque matemático para la obtención de una nueva familia de descriptores moleculares. Este enfoque se basa en una representación vectorial y matricial de la topología molecular y en el cálculo de formas cuadráticas asociadas a las mismas. Estas aplicaciones cuadráticas utilizan bases canónicas y matrices de adyacencia entre vértices de un pseudografo molecular como bases y matrices de las formas, respectivamente. El cálculo de estos índices moleculares se definió de forma total y local (sobre un átomo o un fragmento específico). Estos descriptores también fueron extendidos a índices de órdenes superiores con el objetivo de crear familias de descriptores que constituyan una herramienta de utilidad para estudios QSAR. Además, los índices cuadráticos (que consideramos bidimensionales o 2D), han sido generalizados a la codificación de distintos tipos de quiralidad, utilizando un factor trigonométrico de corrección de quiralidad y a la parametrización de estructuras químicas de ácidos nucleicos y proteínas. Los descriptores desarrollados en este trabajo se implementaron computacionalmente. Este programa, denominado TOMOCOMD (acrónimo de
TOpological MOlecular COMputer Design), permite al investigador la representación estructural de las moléculas bajo estudio y el cálculo de un elevado número de índices con un bajo costo computacional. Se demostró que estos descriptores moleculares son útiles para el diseño molecular y posibilitan obtener modelos matemáticos más sencillos, interpretables y robustos que los descritos en la literatura. En este sentido, los índices cuadráticos (totales y locales) 2D, 3D-quirales y biomacromoleculares se aplicaron a la modelación de diversas propiedades (físicas, químico-físicas, biofarmacéuticas, farmacológicas, bioquímicas, etc) utilizando varias técnicas estadísticas. Todos los modelos QSAR obtenidos se evaluaron exhaustivamente utilizando procedimientos de validación interna y externa. Los modelos desarrollados se interpretaron en términos estructurales y se utilizaron en la evaluación ‘in sílico’ de bases de datos. Las ecuaciones así obtenidas, con los descriptores OMOCOMD-CARDD (Computed-Aided ‘Rational’ Drug Design), reconocieron nuevos
compuestos líderes e identificaron nuevos sub-sistemas moleculares como bioactivos. Los resultados permiten al Centro de Bioactivos Químicos de la Universidad Central de Las Villas contar con un nuevo método aplicable a la estrategia de desarrollo de nuevos principios activos, dando un enfoque “racional” a los estudios exigidos actualmente. Finalmente, este enfoque puede ser utilizado por otras instituciones científicas y académicas de nuestro país y en el exterior cuyo principal objetivo sea la racionalidad en la obtención de nuevos candidatos a fármacos o de otros materiales químicos.
